近日，太阳集团1088vip何慶瑜教授課題組基于熱穩定靶标鑒定技術揭示了小分子莪術醇克服非小細胞肺癌TRAIL耐藥的新敏化機制，發現了莪術醇在無明顯毒副作用的濃度下，能夠顯著敏化非小細胞肺癌（NSCLC）細胞，促進TRAIL最大程度殺傷腫瘤細胞，并詳細解析了莪術醇通過靶向NQO2敏化TRAIL耐受的腫瘤細胞的分子機制。

TRAIL是腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）成員，它與目前臨床上使用的敵我不分的化療藥物相比，能夠選擇性殺傷絕大數腫瘤細胞而對人體正常細胞無明顯細胞毒性，是細胞凋亡領域抗腫瘤藥物的研究熱點。然而許多腫瘤細胞包括NSCLC細胞對TRAIL産生耐受，進而限制其臨床應用。有研究表明，腫瘤細胞表面TRAIL受體（如DR5）的丢失，是導緻腫瘤對TRAIL鈍化的重要原因，因此，重塑腫瘤表面受體是提高TRAIL治療效果的關鍵。尋找無毒副作用的輔助藥物來提高腫瘤細胞對TRAIL的敏感性，是當前解決TRAIL耐受問題的關鍵挑戰。在對天然産物化合物庫的篩選及體内體外實驗中，莪術醇不僅毒副作用小，而且能夠顯著協同TRAIL殺傷NSCLC細胞（圖1），引起了科研人員的極大關注。

圖1. TRAIL敏化劑的篩選流程圖。

尋找小分子藥物的作用靶點，一直是藥物研究領域的難點。在本課題中，研究人員首次将蛋白質熱穩定技術與穩定同位素标記質譜技術（SILAC）聯合應用，對莪術醇的靶标蛋白進行深度挖掘，發現NQO2蛋白為莪術醇的候選靶标蛋白（圖2）。随後，經過一系列分子動力學、分子生物學、分子模拟等實驗，發現莪術醇通過靶向NQO2蛋白，激發腫瘤細胞内部的内質網應激，激活CHOP-DR5通路，進而大幅度提高腫瘤細胞表面TRAIL受體DR5的表達，從而提高腫瘤對TRAIL的敏感性（圖3）。

圖2. 熱穩定定量質譜技術鑒定NQO2為莪術醇的潛在靶标蛋白。

圖3. 機制圖：莪術醇能夠通過抑制NQO2敏化耐受TRAIL的腫瘤細胞，進而促進TRAIL誘導的腫瘤細胞凋亡。

本研究延續腫瘤細胞“受體重建”策略，利用蛋白熱穩定靶标鑒定質譜技術發現了TRAIL受體DR5“重建”的關鍵分子NQO2，闡明了該蛋白在TRAIL耐受中的作用，其在臨床腫瘤中的表達量将為莪術醇與TRAIL聯用的臨床獲益及有效性提供重要參考。

本研究所提出的莪術醇與TRAIL在制備抗腫瘤聯合用藥中的應用，已經獲批專利（專利号：201810802651.0）。

本文的第一作者為博士後張靜，何慶瑜團隊的汪洋副研究員為本文的共同通訊作者。本工作受到國家重點研發計劃項目(2017YFA0505100)、國家自然科學基金(31770888)、廣東省自然科學基金(2019A1515010196，2019A1515110597)、中國博士後科學基金(2018M643372)、太阳集团app首页科研培育與創新基金（31770888）等基金的支持。 

原文鍊接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33240775/