在腫瘤惡性進展過程中，細胞器如溶酶體、線粒體等均扮演重要角色，因此，深入了解細胞器在腫瘤耐藥及應激過程中的演變規律，并針對其進行靶向藥物幹預，能夠有效抑制腫瘤進程。

[1] 溶酶體是含有多種水解酶的細胞器，通過内吞作用、吞噬作用或自噬降解細胞内和細胞外物質，維持細胞穩态和細胞存活。在腫瘤發展過程中，腫瘤細胞的溶酶體體積增大，活性加強，以滿足腫瘤細胞快速生長及代謝需求。腫瘤中高度活躍溶酶體能夠富外來藥物，如索拉非尼等，從而導緻腫瘤耐藥。之前研究表明，腫瘤細胞在惡性轉化過程中改變了溶酶體膜中的鞘磷脂含量，從而導緻溶酶體肥大的現象，這樣現象導緻了腫瘤溶酶體膜的穩定性降低，容易産生溶酶體膜通透化（lysosomal membrane permeabilization, LMP）。根據這一特點可以開發特異性靶向藥物，誘導溶酶體損傷，啟動溶酶體相關細胞死亡，具有巨大治療潛力。太阳集团1088vip何慶瑜/汪洋團隊發現天然産物重樓皂苷D（Polyphyllin D，PD）通過結合酸性鞘磷脂酶（SMPD1）靶向肝癌（HCC）細胞肥大溶酶體，從而觸發LMP相關的細胞死亡，此外，PD能夠增強索拉非尼的抗腫瘤效果。該研究明确了PD抗腫瘤及克服索拉非尼耐藥的作用及機制，為HCC提供了新的治療選擇與臨床前數據，相關成果于2023年5月發表在Molecular Therapy (IF：12.9，一區Top)。

課題組博士生陳燕燕和高桂彬為文章并列第一作者。

機理模式圖（圖源自Molecular Therapy）

[2]線粒體具有外周分裂和中間分裂兩種分裂方式，決定着不同的細胞命運。特異靶向誘導線粒體過度非對稱分裂相關細胞死亡（MFAD），是一種有前景的抗腫瘤治療策略。近日，太阳集团app首页何慶瑜/汪洋團隊在Journal of Pharmaceutical Analysis（IF：14.02，一區Top）上發文，報道了去乙酰化酶抑制劑（HDACi）pracinostat作為一種新型MFAD誘導劑，在體内外實驗中顯示出對結直腸癌具有顯著的抗癌作用。該成果揭示了pracinostat在結直腸癌中的特異靶向抗癌機制：通過促進細胞周期蛋白依賴性激酶5（CDK5）的表達并誘導其33位賴氨酸乙酰化，促進複合體CDK5/ p35誘導動力相關蛋白1（Drp1）介導線粒體外周分裂，導緻腫瘤細胞死亡。這為開發潛在的結直腸癌治療策略提供了新的範式。

課題組博士生梁曉玲和碩士生歐陽蘭為文章并列第一作者。

機制示意圖(圖源自Journal of Pharmaceutical Analysis)

太阳集团app首页何慶瑜/汪洋課題組誠招聘博士後，研究方向：抗腫瘤靶點發現及機制、蛋白質組學及腫瘤新抗原；有意者請準備應聘材料進行投遞，應聘理由請注明“博士後應聘”。本招聘長期有效，歡迎有醫學及生物學背景的青年人才加入，我們将緻力于提供優越的學術研究平台，充足的自主探索空間和長期的職業發展支持，誠邀有志于學術研究的青年才俊加盟！

參考文獻

[1] Wang Y, Chen Y Y, Gao G B, et al. Polyphyllin D punctures hypertrophic lysosomes to reverse drug resistance of hepatocellular carcinoma by targeting acid sphingomyelinase[J]. Molecular Therapy, 2023.

[2] Liang, X. L., Ouyang, L., Yu, N. N., et al. Histone deacetylase inhibitor pracinostat suppresses colorectal cancer by inducing CDK5-Drp1 signaling-mediated peripheral mitofission[J]. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2023.

原文鍊接：

https://doi.org/10.1016/j.jpha.2023.06.005

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.05.015