近日，我院生化系孫雪松研究員/何慶瑜教授團隊在細菌耐藥機制研究上取得重要成果，相關研究相繼發表在國際知名期刊Cell reports (中科院一區，IF: 8.8，1篇)和Journal of Hazardous Materials（中科院一區，IF: 13.6，2篇）上。孫雪松研究員與何慶瑜教授為三篇論文的共同通訊作者，太阳集团app首页碩士研究生莊建鵬、鐘泰然和博士研究生房祖業分别為三篇文章的第一作者，太阳集团app首页為第一通訊單位。上述研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和廣東省自然科學基金的支持。

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細菌抗生素耐藥性是全球健康和糧食安全的最大威脅之一，傳統的抗生素已經失去原有的治療效果，解決細菌耐藥問題刻不容緩。為開發有效遏制耐藥菌的廣泛傳播及防治相關感染的新策略，我們必須從全新的角度理解細菌耐藥性的發生和發展過程。

       蛋白質翻譯後修飾（PTM）是調控蛋白質功能的關鍵生理過程。孫雪松/何慶瑜團隊長期從事PTM對細菌毒力和耐藥調控機制的研究，相關成果已經在mSystems等雜志發表多篇論文。前期研究發現乙酰化修飾針對不同類型抗生素耐藥的大腸杆菌具有共同的調控機制：負向調控細菌能量代謝和正向調控運動性。修飾蛋白組分析顯示糖酵解的關鍵酶-丙酮酸激酶PykF乙酰化在耐藥菌中顯著增強，PykF蛋白的413位賴氨酸的去乙酰化顯著增加酶活性并促進細菌能量的産生，進而提升耐藥菌對抗生素的敏感性。巴豆酰基與乙酰基結構類似，但巴豆酰基是一種獨特的具有C-C π鍵的剛性短鍊疏水性酰基，然而人們對于細菌中賴氨酸巴豆酰化修飾的發生過程以及對耐藥性的調控機制的認知相對匮乏。

       研究團隊通過生信分析結合體内外實驗發現并确證了大腸杆菌的一種巴豆酰轉移酶YjgM，并利用定量修飾蛋白質組學鑒定了YjgM的關鍵底物-轉錄因子PmrA，PmrA通過結合在磷酸乙醇胺轉移酶EptA以及糖基轉移酶 PmrK/ArnT基因啟動子區域促進其表達，進而提高細菌外膜脂多糖（LPS）的脂質A修飾水平，最終導緻細菌對多黏菌素産生抗性。該研究揭示了巴豆酰化修飾在細菌對“最後一道防線”-多黏菌素耐藥性形成過程中的關鍵調節作用，為耐藥菌的防治提供了新視角。以上成果于2024年4月27日發表在Cell Reports。

 原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114161

       同義突變（synonymousmutation）過去一直被認為是無功能的，因為它并不改變蛋白質的氨基酸序列。然而，近年同義突變的生物學功能逐漸被人們發掘。研究團隊通過自主開發的算法“MIFHA”對4598株大腸杆菌全基因組測序（WGS）和表型數據進行分析，鑒定了發生在hisD基因上兩個重要的同義突變（522 G>A 和 972 C>T），其與氟喹諾酮類抗生素耐藥性相關。進一步的機制研究表明：hisD 通過上調 sbmC 和其下遊基因 umuD，從而引發 gyrA 突變。兩個同義突變通過減緩HisD蛋白的翻譯，改變其構象，進而使其失去上述調節功能，最終導緻細菌失去對抗生素的抵抗能力。該研究揭示了長期被忽視的同義突變對細菌耐藥性調控機制，為系統闡明細菌耐藥性發生和發展過程提供了新思路。以上成果于2024年5月5日發表在Journal of Hazardous Materials。

 原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.133849

       研究團隊同時關注耐藥菌在環境中生存以及傳播的分子機制，發現低濃度的藥物誘導的耐藥菌相對敏感菌在無抗生素環境下具有競争性生長優勢。通過細菌外膜囊泡蛋白組和代謝組及生化分析發現：環丙沙星耐藥大腸杆菌通過外膜囊泡（BMVs）攜帶腸毒素蛋白EcnB裂解敏感菌，BMVs中的小分子代謝物酸化敏感菌環境，增強了EcnB溶菌能力，從而使耐藥菌在生存環境中獲得競争優勢，使其易于在環境中傳播，揭示了BMVs在介導細菌種群之間相互競争中的重要作用。這項研究标志着團隊在耐藥性細菌在無抗生素壓力環境中傳播的動力學方面取得了重要進展，提示調節BMVs的産生和幹預細菌菌群間競争有望成為控制耐藥菌傳播的新策略。以上成果于2024年5月5日發表在Journal of Hazardous Materials.

 原文鍊接： https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.133453