由于血腦屏障發育不成熟，胎兒和嬰幼兒對镉的神經損傷毒性尤為敏感。盡管生命早期镉暴露導緻學習認知功能障礙引起了廣泛的關注，但是該毒性效應是否存在性别差異仍未明确，性别差異的相關神經損傷機制也亟需闡明。

 近日，太阳集团app首页生物醫藥研究院的張齊好/黃亞東團隊在環境科學與工程Top期刊Journal of Hazardous Materials（中科院：1區，IF：13.6）上發表題為“PLCβ4 driven by cadmium-exposure during gestation and lactation contributes to cognitive deficits by suppressing PIP2/PLCγ1/CREB/BDNF signaling pathway in male offspring”的研究論文。該研究揭示了母體孕期和哺乳期镉暴露特異性損傷雄性子代學習認知功能的新機制，為生命早期镉暴露導緻的學習認知缺陷提供了潛在的治療靶點。

在該研究中，研究者發現孕期和哺乳期的母體镉暴露特異性損傷雄性子代大鼠的學習認知功能，其損傷效應存在性别差異。為探讨性别差異的毒理作用機制，對産前镉暴露新生大鼠的海馬組織進行蛋白質組學分析，發現磷脂酶β4（PLCβ4）在雄性子代中特異性高表達（上調6.79），其負向調控神經元突起的生長。在敲低與過表達PLCβ4的神經元中，蛋白組學分析發現BDNF/TrkB是PLCβ4抑制神經元生長的主要途徑。接着，采用基因敲減及過表達聯合抑制劑幹預等技術，證明镉激活細胞膜谷氨酸受體1（mGluR1）上調PLCβ4，而PLCβ4通過負向調控PIP2/PLCγ1/CREB/BDNF信号通路，抑制神經突起生長，激活AEP，促進Aβ的沉積，最終導緻學習認知缺陷。在母體镉暴露雄性子代海馬中定位敲低PLCβ4，能夠回複PIP2/ PLCγ1/CREB/BDNF信号通路，抑制AEP的激活，減少Aβ的沉積，促進神經元生長，挽救學習認知功能缺陷。

孕期母體镉暴露特異性損傷雄性子代學習認知功能的機制示意圖

黃亞東與張齊好研究員為本文共同通訊作者，太阳集团app首页博士研究生王有金、彭冬及張翔為共同第一作者，太阳集团app首页為第一通訊單位。該研究受到國家自然科學基金（81973072）、國家自然科學基金聯合基金（U22A20277）及廣東省自然科學基金（2023A1515012105）的支持。

原文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389424013359.